داروی ضد اسهال سلول های سرطانی را به سمت مرگ سلولی سوق می دهد

لوپرامید، دارویی که معمولاً برای درمان اسهال استفاده می شود، در برابر سلولهای گلیوبلاستوما در کشت سلولی، موثر بود. یک تیم تحقیقاتی اکنون مکانیسم های اثر این دارو را در القای مرگ سلولی کشف و نشان داده است که چگونه این ترکیب می تواند به حمله به تومورهای مغزی که درمان آنها دشوار است، کمک کند.

دو سال پیش یک گروه تحقیقاتی به سرپرستی دکتر Sjoerd van Wijk، از انستیتوی تحقیقات آزمایشگاهی سرطان کودکان در دانشگاه Goethe، شواهدی یافت که نشان می داد داروی ضد اسهال "لوپرامید" می تواند برای القای مرگ سلولی در رده های سلولی گلیوبلاستوما استفاده شود. آنها اکنون مکانیسم عملکرد آن را رمزگشایی کرده و با این کار راه های جدیدی برای توسعه استراتژی های درمانی سرطان باز کرده اند.

وقتی سلول ها خودشان را هضم می کنند

در انواع خاصی از سلولهای توموری، تجویز لوپرامید منجر به یک پاسخ استرس در شبکه آندوپلاسمی(ER) ،- اندامک سلولی مسئول مراحل اصلی سنتز پروتئین در بدن- می شود. استرس موجود در ER باعث تخریب آن شده و به دنبال آن سلولها خود تخریبی را آغاز می کنند. این مکانیزم که به مرگ سلولی وابسته به اتوفاژی معروف است، هنگامی رخ می دهد که سلولها تحت اتوفاژی بیش فعال قرار گیرند. به طور معمول، اتوفاژی فرآیندهای متابولیک طبیعی را تنظیم می کند و قسمتهای با ارزش اجزای آسیب دیده یا زائد سلول را تجزیه و بازیافت می کند، بنابراین بقای سلول را تضمین می کند، به عنوان مثال در هنگام کمبود مواد مغذی. با این حال، در سلولهای توموری خاص، بیش فعالی اتوفاژی، مواد سلولی را از بین می برد به طوری که دیگر قادر به زنده ماندن نیستند.

دکتر van Wijk، می گوید: آزمایشات ما با خطوط سلولی نشان می دهد که اتوفاژی می تواند از درمان تومورهای مغزی گلیوبلاستوما پشتیبانی کند. گلیوبلاستوما نوعی سرطان بسیار تهاجمی و کشنده در کودکان و بزرگسالان است که پاسخ ضعیفی به شیمی درمانی می دهد. بنابراین در این مورد به سرعت به روشهای درمانی جدید نیاز داریم.

این گروه تحقیقاتی به رهبری دکتر van Wijk، اکنون فاکتور مهمی را شناسایی کرده است که پاسخ استرس ER را با تخریبER (رتیکولوفاژی) مرتبط می کند: یک عامل فعال کننده ی رونویسی به نام "" ATF4  که هم در زمان استرس ER و هم تحت تأثیر لوپرامید، تخریب غشاهای ER را تحریک کرده و در نتیجه سبب تخریب شبکه ی اندوپلاسمی می شود.

داروی ضد اسهال مرگ سلولی را در سلول های گلیوبلاستوما سبب می شود

دکتر van Wijk، در توصیف نتایج کنترل گفت: برعکس، اگر ATF4 را بلاک کنیم، سلولهای بسیار کمتری در یک محیط کشت سلولهای توموری پس از افزودن لوپرامید می میرند.

علاوه بر این، گروه تحقیقاتی توانست بقایای ER را در سلولهای تحت درمان با لوپرامید در زیر میکروسکوپ الکترونی تشخیص دهد. دکتر van Wijk، افزود: تخریبER ، یعنی رتیکولوفاژی، که به وضوح در از بین رفتن سلول های گلیوبلاستوما نقش دارد.

 این تیم همچنین نشان داد که لوپرامید فقط باعث اتوفاژی می شود اما در سلول های دیگر مانند فیبروبلاست های جنینی موش منجر به مرگ سلولی نمی شود. به طور معمول، لوپرامید، وقتی به عنوان داروی ضد اسهال مصرف می شود، به محل های اتصال خاصی در روده متصل می شود و توسط روده جذب نمی شود و بنابراین بی ضرر است.

مکانیسم عمل این دارو در از بین بردن سلولهای سرطانی همچنین برای سایر بیماری ها قابل استفاده است

مرگ ناشی از لوپرامید در سلولهای گلیوبلاستوما می تواند به توسعه رویکردهای درمانی جدید برای درمان این شکل شدید سرطان کمک کند. دکتر van Wijk، گفت: با این حال، یافته های ما همچنین برای درمان بیماری های دیگری که تخریب ER در آنها مختل می شود، مانند اختلالات عصبی یا زوال عقل و همچنین انواع دیگر تومور، امکاناتی جدید و جالبی را فراهم می کند. با این حال، قبل از استفاده از لوپرامید در درمان گلیوبلاستوما یا سایر بیماری ها، مطالعات بیشتری لازم است.

در مطالعات آینده به عنوان مثال باید بررسی شود که چگونه لوپرامید می تواند به مغز منتقل شود و از سد خونی مغز عبور کند. استفاده از نانوذرات ممکن است یک گزینه عملی برای انتقال این دارو به مغز باشد. این گروه تحقیقاتی در فرانکفورت اکنون می خواهد مواد دیگری را که باعث ایجاد رتیکولوفاژی می شوند شناسایی کرده و بررسی کند که چگونه می توان اثر لوپرامید را افزایش داد و بهتر درک کرد.

منبع:

https://www.sciencedaily.com/releases/2020/12/201222101455.htm